Um novo estudo publicado na revista Nature Medicine revelou como tumores de pâncreas aprendem a driblar o daraxonrasib, a droga que emocionou médicos nos EUA em junho passado. A pesquisa, conduzida por cientistas do Dana‑Farber Cancer Institute e da Revolution Medicines, analisou amostras de sangue de pacientes antes e depois da progressão da doença, mostrando os mecanismos de resistência que surgem em poucos meses. Os resultados apontam desafios e oportunidades para melhorar a sobrevida de quem enfrenta o câncer pancreático avançado.
Descoberta revolucionária e reação da comunidade médica
No dia 1º de junho de 2024, durante o congresso da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) em Chicago, foram divulgados os dados de fase 3 do daraxonrasib. Pacientes com câncer de pâncreas metastático que já não respondiam à quimioterapia viveram, em média, 13,2 meses com o comprimido, contra 6,6 meses com um novo ciclo de quimioterapia tradicional. O público se levantou em pé e muitos médicos choraram ao perceber o salto na expectativa de vida.
Entretanto, os mesmos números mostraram que a doença ainda retornava rapidamente: o tempo até a progressão subiu de 3,5 para 7,3 meses, ainda dentro de um horizonte de poucos meses. Essa constatação despertou a curiosidade dos pesquisadores, que começaram a investigar como o tumor conseguia “escapar” do bloqueio ao KRAS mutado.
Como o daraxonrasib atua no KRAS mutado
Mais de 90 % dos tumores pancreáticos carregam mutações na proteína KRAS, que funciona como um interruptor sempre ligado, enviando sinais de crescimento descontrolado às células. Por décadas, essa proteína foi considerada “indrível” devido à sua superfície irregular e escorregadia.
O daraxonrasib rompeu esse paradigma ao se ligar à ciclofilina A, formando um complexo que se prende ao KRAS mutado e o desliga. Essa estratégia inovadora permite bloquear a via de sinalização que alimenta o tumor, reduzindo sua capacidade de proliferar.
Apesar da eficácia inicial, a resistência surgiu de forma previsível: o tumor encontrou maneiras de contornar o bloqueio sem alterar a estrutura do KRAS, mas aumentando a quantidade da proteína alvo.
Por que o câncer de pâncreas desenvolve resistência
Os pesquisadores analisaram o sangue de 44 pacientes, coletando DNA tumoral circulante antes do tratamento e novamente quando a doença progrediu. Ao comparar os dois “retratos genéticos”, observaram três padrões principais de adaptação:
- Amplificação do gene KRAS mutado: em cerca de 33 % dos casos, o número de cópias do gene aumentou, gerando mais proteína KRAS que a dose diária de daraxonrasib não conseguia bloquear.
- Alterações nas vias de sinalização RAS: mais da metade dos pacientes mostrou mutações adicionais em genes da família RAS, reforçando a sinalização de crescimento.
- Falta de mutações que alterem o sítio de ligação: ao contrário de outros inibidores, nenhum tumor desenvolveu mudanças que impedissem o encaixe do daraxonrasib na proteína, indicando que a estratégia de bloqueio ainda era válida, mas insuficiente em dose.
Essas descobertas sugerem que o câncer de pâncreas prefere multiplicar o alvo ao invés de modificá‑lo, criando um “excesso” de KRAS que supera a capacidade de inibição da droga.
O oncologista Stephen Stefani, da Americas Health Foundation, comparou a situação a um interruptor escondido que, uma vez encontrado, pode ser desligado, mas que pode ser duplicado em várias cópias, dificultando o controle total.
Implicações para pacientes e futuro da pesquisa
Para pacientes como o ex‑senador americano Ben Sasse, que recebeu o daraxonrasib e posteriormente precisou de cirurgia para remover metástases, a descoberta traz esperança de combinações terapêuticas mais eficazes. A estratégia atual passa a incluir quimioterapia intensiva após o bloqueio inicial, tentando eliminar as células que sobreviveram ao aumento de KRAS.
Os cientistas apontam que futuras versões do tratamento podem precisar de doses ajustadas ou de inibidores adicionais que ataquem outras proteínas da via RAS. Além disso, o monitoramento contínuo do DNA tumoral circulante pode permitir a detecção precoce de amplificação de KRAS, possibilitando intervenções antes que a doença avance.
No Brasil, o daraxonrasib ainda não está disponível, mas a expectativa é que a aprovação pela FDA em agosto de 2024 abra caminho para registros regulatórios internacionais. Enquanto isso, oncologistas brasileiros acompanham de perto os ensaios clínicos que combinam o inibidor com outras terapias alvo.
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Em resumo, a pesquisa demonstra que o câncer de pâncreas possui uma notável capacidade de adaptação, mas também revela caminhos concretos para superar essa resistência. A combinação de bloqueio molecular preciso, monitoramento genético e terapias complementares pode transformar o panorama de tratamento nos próximos anos.
